Studio della relazione struttura-funzione dei canali al Cloro, CLC, coinvolti in malattie genetiche

Il Cloro è l’anione più abbondante nell’organismo umano: è necessario per il metabolismo, per la stabilizzazione del potenziale di membrane e per il mantenimento del corretto equilibrio acido-base nei compartimenti cellulari. Le proteine CLC sono tra le più importanti regolatrici del movimento di Cl- attraverso le membrane cellulari. Il genoma umano codifica 9 gene CLC di cui 5 sono Cl-/H+ trasportatori e 4 canali del cloro. Quattro di questi CLC si associano con specifiche b-subunità per formare complessi proteici: CLC-Ka and –Kb/Barttin, CLC-7/Ostm1 e CLC-2/GlialCAM.
Difetti nei geni che codificano per le proteine CLC o le loro subunità ausiliarie sono associati a malattie genetiche. Mutazioni che aboliscono la funzionalità dei canali renali CLC-Ks e della loro subunità Barttina sono associate alla sindrome di Bartter di tipo III e IV, mentre mutazioni nel complesso lisosomiale CLC-7/Ostm1 causano osteopetrosi, una malattia in cui le ossa diventano estremamente dense. Infine solo recentemente mutazioni nel complesso CLC-2/GlialCAM sono state associate a leucoenfalopatie ed edema celebrale.
Nonostante il malfunzionamento di questi quattro complessi proteici sia coinvolto in gravi malattie genetiche la conoscenza delle proprietà strutturali e meccanicistiche che caratterizzano i complessi CLC è ancora molto limitata. Lo scopo di questo progetto è di fornire la prima completa descrizione delle interazioni molecolari tra le proteine CLC e le loro subunità. La strategia proposta è mirata a poter essere applicata a tutti e quattro i complessi CLC attraverso una combinazione di tecniche elettrofisiologiche, spettroscopiche e biochimiche.
La nostra speranza è quella di ottenere informazioni che ci permettano di capire meglio il ruolo di questi complessi nell'insorgenza delle specifiche malattie e di ottenere le necessarie informazioni strutturali e funzionali per lo sviluppo ed ottimizzazione di nuovi farmaci e terapie.

Membri:
Eleonora Di Zanni
Laura Lagostena
Alessandra Picollo (Responsabile)